APC,-Resistentie, TROMBOFILIE en DVT
Inleiding Diepe veneuze trombose (DVT) is een frequent voorkomende aandoening. Een veneuze tromboseneiging (trombofilie) kan verworven of aangeboren zijn. Bij de verworven vormen zijn de postoperatieve DVT of het longembool de best bekende. Minder bekend is de aanwezigheid van lupus anticoagulans bij auto-immuunpathologie. De frequentste oorzaak van aangeboren trombofilie is de "resistentie aan het geactiveerd proteine C" (APC-R). Veel zeldzamer zijn AT3-, Proteine C- en Proteine S deficienties. Fysiologie (werkingsmechanisme) van Proteine C en S Voor we kunnen begrijpen wat APC-resistentie inhoud moeten we de normale functie van Proteine C en Proteine S uitleggen .
Proteine C is een antistollingseiwit geproduceerd in de lever. Om actief te zijn moet het zoals de klassieke stollingseiwitten geactiveerd worden. Dit gebeurt door trombine tijdens het normaal stollingsproces.
In de praktijk wanneer een huidwondje onstaat zal het stollingssysteem in gang schieten (= inactieve stollingsfactoren worden geactiveerd tot actieve stollingsfactoren) en alzo verhinderen dat het wondje blijft bloeden. Maar om anderzijds te voorkomen dat er te veel stolseltjes in het bloed ontstaan (die de bloedvaten zouden verstoppen) zullen ook klonterremmende (= antistollende) stoffen geactiveerd worden. De belangrijkste klonterremmende stof is dit Proteine C.
Het antistollend effect van geactiveerd proteine C (APC) steunt op het feit dat het de geactiveerde factor V (fVa) en VIII (fVIIIa) afbreekt door er een stukje ervan af te knippen.
Proteine C activeert ook de fibrinolyse (klonteroplossing).
Dus Proteine C (maar vooral geactiveerd Proteine C = APC) beschermt ons tegen overdreven stolling (trombosen) in de bloedbaan.
Proteine S katalyseert de werking van Proteine C en versterkt aldus de afbraak van de geactiveerde stollingsfactoren .
Wat is APC-R
Resistentie aan geactiveerd proteine C (APC-resistentie) is ontdekt door Dahlback (1993) en is de meest frequente oorzaak van hereditaire trombofilie
In 1994 beschrijven Bertina et al. dat de oorzaak ligt in een mutatie in het gen coderend (verantwoordelijk) voor de aanmaak van stollingsfactor V. Door een mutatie op de knipplaats van fV kan APC de geactiveerde factor V (fVa) niet afbreken.
Deze structureel gewijzigde (gemuteerde) factor wordt factor V Leiden (fVL) genoemd, naar de stad waar hij voor het eerst beschreven werd.
Diagnose van DVT en bepaling van D-Dimeren
Klinisch (niet gemakkelijk) : unilaterale roodheid, zwelling, pijn of drukpijnlijkheid, warmte, kuitkrampen aan het aangetaste been.
Bevestiging door Duplex veneuze ultrasonografie (ECHO) en bepaling van de D-Dimeren .
D-Dimeren zijn afbraakproducten van fibrine en zijn gestegen na activatie van de fibrinolyse : bij diffuse intravasale stolling, DVT, embolie, postoperatief, maligniteiten, trauma.
De bepaling gebeurt bij voorkeur op citraatbloed.
Klinische manifestaties van APC-R
1/Diepe veneuze trombose (DVT) : bij 21% van de patienten met DVT werd APC-R aangetoond. Gezien de oorzaak een gemuteerd gen is, bestaat er een homozygote en heterozygote vorm. Bij de homozygote vorm is het risico op een trombo-embolisch fenomeen gestegen met een factor 50-100 en bij een heterozygote met 5-10. De gemiddelde leeftijd waarop een DVT voorkomt is voor de homozygote vorm 25j (10-40) en bij de heterozygote 36j (18-71).
2/ Trombosen bij kinderen : bij 15% van de kinderen met trombose werd fVL en APC-R aangetoond.
3/ APC-R en zwangerschap : studies tonen een verhoogd risico aan voor pre-eclampsie, postpartumembolen en1e trimester miskraam .
4/ APC-R en pilgebruik: anticonceptieve pil verhoogt bij de homozygote vorm met 30 x het risico op DVT.
5/ Licht verhoogde kans op cerebrovasculaire incidenten. Waarschijnlijk geen bijkomend risico op arteriele trombose.
Diagnose van Trombofilie
De meest voorkomende oorzaak van DVT is ongetwijfeld de verworven vorm, met name postoperatief, na immobilisatie,…
Toch is het aangewezen om bij elke patient met een trombo-embolisch incident een hereditaire of verworven factor op te sporen. Vooral het opsporen van APC-R is hierbij belangrijk. Meerdere methoden zij voorhanden, incluis een bevestiging van de fVL door gentechnologie.
Naast APC-R, kunnen Antitrombine 3 (AT3), Proteine C, Proteine S en de verworven lupus anticoagulans worden bepaald.
Steeds wordt een extra citraatbloed afgenomen (klassieke stollingsbuis, lichtblauwe dop).
Voorzichtigheid is geboden voor de interpretatie van de resultaten wanneer de patient onder orale anticoagulantia of heparine staat.
In het labo kunnen APC-R, AT3-, Proteine C, Proteine S, lupus anticoagulans en D-Dimeren worden opgespoord (citraatbloed).
Therapeutische mogelijkheden bij Trombo-embolie en APC-R
Huidige aanbevelingen in verband met de behandelingsduur met anticoagulantia na een veneuze-trombo-embolie:
1/ Patienten met een gering risico op trombo-embolie, met name aanwezigheid van een voorbijgaande risicofactor (chirurgie, trauma, zwangerschap) dienen de behandeling met anticoagulantia 4-6 weken na het verdwijnen van de risicofactor verder te zetten.
2/ Patienten met een intermediair risico op trombo-embolie, met name aanwezigheid van risicofactoren zoals kanker, langdurige immobilisatie en chron. inflammatoir lijden zouden na acute trombose zeker gedurende 6 maanden met anticoagulantia moeten behandeld worden.
3/ Patienten met een hoog risico op trombo-embolie, in het bijzonder patienten met recidiverende trombo-embolie zouden voor onbepaalde duur moeten behandeld worden.
4/ Wanneer een erfelijke factor (APC-R, AT3,…) aangetoond wordt zal men minimaal 6 maanden en soms voor onbepaalde tijd behandelen.
Bij de homozygote FVL : zal men geen pil voorschrijven.
Over de plaats van de LMW heparines bestaan nog te weinig gegevens.
Literatuur: 1/ Humblet et al.,tijdschr. Factor V Leiden, een frequente oorzaak van hereditaire trombofilie. BVLT 1999,26, 338-344. 2/Dahlback et al. Familial trombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by a poor anticoagulant response to aPC. Proc Natl Acad Sci USA 1993, 90,1004-1008. 3/ Bertina et al. Mutation in factor V associated with resistance to aPC. Nature1994, 369, 64 -67. 4/ Editorial. New Engl.J.Med.1997,336, 433-434
